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南開團隊揭示MERS-CoV、SARS-CoV主蛋白酶催化機制
来源: 2019香蕉在线观看直播新闻网发稿时间:2020-05-21 12:37

  

  南开新闻网讯(记者 吴军辉)近日,经过持续科研攻关,2019香蕉在线观看直播药学院、药物化学生物学国家重点实验室尚鲁庆副教授课题组揭示了冠状病毒主蛋白酶的催化机制,讨论了冠状病毒MERS-CoV与SARS-CoV主蛋白酶在催化过程中的区别,进而优化了主蛋白酶抑制剂的生物活性。该工作为未来应对冠状病毒的变异奠定了研究基础,旨在助力抗新型冠状病毒药物的研发。介绍该成果的论文发表在美国化学会期刊《ACS Catalysis》上。

  冠狀病毒是一類形似日冕狀的RNA病毒,是已知RNA病毒中具有最大基因組的病毒。自1965年首次分離出人類致病的冠狀病毒以來,已有7種冠狀病毒被發現可以導致人類産生疾病。其中,有4種冠狀病毒HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43可以導致人類出現輕度呼吸系統疾病,這些疾病在臨床上占呼吸道感染疾病的10%-30%。其余的三種冠狀病毒SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2(新型冠狀病毒)作爲高致病性冠狀病毒,其致死率高達10%-30%。特別是新型冠狀病毒引起的新冠肺炎(COVID-19),以極快的速度席卷全球,至今已造成多達500萬人感染,超過30萬患者死亡。

  針對新冠肺炎尚無臨床特效藥物用以治療,通過研究冠狀病毒關鍵性蛋白的通用機制,對研發抗病毒藥物就變得極爲重要。在冠狀病毒的生命活動中,其主蛋白酶(3C樣蛋白酶)能夠有效地剪切病毒的蛋白前體,進而産生病毒的功能性蛋白,這對冠狀病毒的複制等生命活動極爲重要。因此,主蛋白酶是抗冠狀病毒藥物研究的重要靶點。

  “現階段針對該類蛋白酶的研究,主要集中于其底物的特異性研究和二聚化的研究,然而對其催化機制缺乏系統性地研究,制約了相應抗病毒藥物的發展。因此,揭示冠狀病毒主蛋白酶的催化機制,可以更好地設計和發現主蛋白酶抑制劑,從而加速抗病毒藥物研發。”尚魯慶說。

 冠狀病毒主蛋白酶的催化機制研究

  尚魯慶課題組在獲得MERS-CoV與SARS-CoV主蛋白酶的晶體結構基礎上,構建酶活分析體系,確定蛋白酶的催化活性中心,隨後展開相應的主體研究。該團隊結合結構生物學、蛋白突變、酶促反應動力學、分子動力學模擬、量化計算等手段,以MERS-CoV和SARS-CoV的主蛋白酶爲對象,對其識別階段和酶切階段的催化機制進行了深入研究。在識別階段,該團隊解釋了蛋白酶的S1口袋識別底物高度保守的Gln的原因;在催化階段,該團隊一方面研究底物是如何被蛋白酶所固定,另一方面闡明蛋白酶中存在一個重要的負電中心。爲了更好地理解這兩個蛋白酶個體的特性,該團隊利用小分子抑制劑探針,結合結構生物學,酶學等手段探究了MERS-CoV和SARS-CoV主蛋白酶的催化區別。

  基于以上對于催化機制的研究,尚魯慶課題組一方面優化了蛋白酶抑制劑的結構,有效地提高了抑制劑的活性,爲抗病毒藥物的進一步研究打下了堅實的基礎;另一方面發現了潛在的別構抑制位點,爲靶向蛋白酶的抗病毒藥物研發提供了新的思路。

  MERS-CoV和SARS-CoV 主蛋白酶催化過程中的區別研究

  針對新冠疫情的肆虐,該課題組還將新冠病毒的主蛋白酶與之前報道的冠狀病毒的蛋白酶進行了序列對比和分子疊合,發現所研究的位點均保守地存在于新冠病毒和幾類已知冠狀病毒的主蛋白酶中。“這表明,我們研究揭示的機制可能是冠狀病毒主蛋白酶的通用機制,這爲應對目前正在肆虐以及未來新發的冠狀病毒,發展廣譜抗病毒藥物具有重要意義。”尚魯慶說。

  SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV主蛋白酶的序列比對

  据了解,2019香蕉在线观看直播药学院博士研究生王昊为论文第一作者,尚鲁庆副教授、李冬梅副教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、天津市自然科学基金支持。

  論文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c00110

編輯:張麗

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